Tau蛋白在阿尔茨海默病（AD）中具有核心病理作用，其功能异常是驱动神经元退行性变的关键因素。正常情况下，Tau蛋白作为微管相关蛋白，通过稳定微管结构维持神经元轴突的形态和物质运输功能。然而，在AD病理过程中，Tau蛋白发生过度磷酸化并形成神经原纤维缠结（NFTs），导致微管解聚、神经元内运输系统崩溃，最终引发细胞死亡。研究表明，Tau缠结的扩散轨迹与AD临床症状进展高度同步，其病理负荷与认知衰退程度的相关性甚至超过淀粉样斑块。

MTBR-tau243指的是tau蛋白的微管结合区域（Microtubule-Binding Region, MTBR）中包含残基243（residue 243）的特定片段，它是一种内源性裂解的生物标志物，专门用于检测AD中的不溶性tau聚集体（insoluble tau aggregates），这些聚集体是tau缠结病理的核心特征。与磷酸化tau生物标志物（如p-tau181或p-tau217）不同，MTBR-tau243直接反映tau蛋白的聚集状态，而非淀粉样蛋白（Aβ）病理的间接响应，因此在AD疾病谱中（尤其是轻度认知障碍和痴呆阶段）表现出与tau-PET成像强相关（β ≈ 0.72），并能更准确地预测认知功能下降和脑萎缩，为临床诊断、疾病分期和靶向治疗监测提供了高特异性工具。

AD病理敏感标志

MTBR-tau243可以特异性反映tau蛋白聚集病理，其关联性显著优于传统p-tau标志物，而与Aβ病理无直接关联。在AD患者CSF中MTBR-tau243显著升高，尤其在淀粉样蛋白（Aβ）阳性的认知障碍人群中。与传统的磷酸化tau标志物不同，MTBR-tau243与tau-PET的关联性最强（β=0.85），且与Aβ-PET的关联较弱（β=0.63）。血浆MTBR-tau243水平在轻度认知障碍（MCI）阶段即显著升高，并在痴呆阶段进一步增加。与传统磷酸化tau标志物相比，MTBR-tau243在阿尔茨海默病病理进程中表现出更高的特异性。在携带MAPT R406W突变的AD样tau病理患者中，该标志物水平显著升高，而在非AD痴呆（如额颞叶痴呆）患者中未观察到类似变化。

MTBR-tau243可作为临床认知功能衰退的敏感指标，其与简易精神状态检查（MMSE）评分的负相关性（β=-0.65）超过所有p-tau指标，且与tau-PET的预测效力相当。在Aβ与tau共病理（A+T+）个体中呈现更显著的动态变化，且其认知评估效能优于传统p-tau标志物。纵向数据显示，其在A+T+个体中的增速显著快于其他p-tau标志物（如p-tau205），变化率更高；同时与tau-PET阳性区域的Braak分期高度相关。相比之下，p-tau217等早期标志物在Aβ阳性但tau阴性（A+T-）阶段即显著升高，提示其更多反映Aβ驱动的病理进程。在认知评估中，MTBR-tau243与MMSE评分的负相关性（β=-0.65）超过所有p-tau指标，且与tau-PET的预测效力相当。

研究证实MTBR-tau243与p-tau205的组合可解释75%的tau-PET变异和48%的认知功能变异，其预测准确性接近单独使用tau-PET。这一发现也为简化AD生物标志物检测提供了新方向，提示MTBR-tau243有望替代昂贵的PET成像，成为评估抗tau疗法疗效的核心指标。

MTBR-tau243的检测

MTBR-tau243作为tau缠结病理的特异性标志物，其检测依赖于免疫沉淀-质谱联用技术（IP-MS）的突破性应用。

血液样本检测

Kanta Horie团队通过三个独立的大型队列验证（探索队列、BioFINDER-2验证队列、Knight ADRC队列）使用抗体靶向MTBR-tau243的243位残基附近区域，通过优化IP-MS流程实现了血浆中pg/mL级微量tau片段的精准捕获与定量：通过抗体偶联的琼脂糖珠进行免疫沉淀，结合Arg-C蛋白酶特异性切割保留含Val256位点的tau片段，随后进行高分辨率质谱分析。结果分析显示，IP-MS检测的MTBR-tau243在AD患者血浆中呈现显著升高：Aβ阳性轻度认知障碍（MCI+）阶段较认知正常者（CU-）增加27倍，AD痴呆期进一步升高200倍，而单纯Aβ阳性但无tau病理的CU+个体未见显著变化。该标志物与tau-PET的全局负荷（β=0.74）强相关，尤其在晚期Braak V-VI区关联强度显著优于传统p-tau标志物（如p-tau217的β=0.68）。MTBR-tau243与Aβ-PET的关联较弱（β=0.63），提示其独立于淀粉样斑块病理。在诊断效能上，IP-MS检测的MTBR-tau243预测tau-PET阳性的曲线下面积（AUC）达0.92-0.95，较p-tau217（AUC=0.83-0.89）提升显著，且能独立解释56%的tau-PET变异。

脑脊液样本检测

Kanta Horie团队也对脑脊液(CSF)中的MTBR-tau243进行检测，实验验证两个独立队列（BioFINDER-2验证队列、Knight ADRC队列）：使用含蛋白酶抑制剂的裂解液处理CSF，再通过靶向蛋白243位点富集的特异性抗体和靶向260位点的抗体偶联的琼脂糖珠进行免疫沉淀，富集含MTBR-tau243的复合物。进行特异性切割后的肽段通过高分辨率质谱分析，结合Skyline软件提取MS信号，最终定量检测MTBR-tau243的浓度。结果显示MTBR-tau243在AD患者CSF中显著升高，且与tau-PET信号高度相关（β=0.85），而与传统磷酸化tau标志物（如p-tau181）相比，其与淀粉样蛋白-PET的关联性更低。该标志物在MAPT R406W突变携带者（无淀粉样蛋白病理但存在tau-PET阳性）中异常升高，进一步证实其对AD病理的特异性。

MTBR-tau243的未来前景

MTBR-tau243作为AD tau病理的特异性血液标志物，未来有望革新AD的诊疗体系。其高特异性与病理动态追踪能力将推动AD的早期筛查普及化，尤其在资源有限地区替代昂贵的tau-PET检查；同时，通过实时监测tau缠结负荷，为抗tau疗法的临床试验提供精准疗效评估工具，助力AD的分型与个体化治疗策略优化。此外，其作为液体活检标志物的潜力，或进一步揭示tau聚集的分子机制，为靶向干预提供新方向。

斯达特MTBR-Tau243重组兔单抗

斯达特全新推出MTBR-Tau243系列重组兔单抗，是国内首个MTBR-Tau243抗体！斯达特生物基于优异的兔单B细胞重组抗体技术平台，成功研发两款高特异性MTBR-Tau243抗体：分别识别表位MTBR-Tau243 (225-242)和MTBR-Tau243 (243-254)。斯达特p-tau205重组兔单抗即将上架，也敬请期待！

斯达特作为国产替代标杆，研发的重组兔单抗具有高特异性和高亲和力，目前斯达特上架多款神经系列抗体：Tau、p-tau181、p-tau217、p-tau231、Aβ40/42、NFL、GFAP、APOE和α-Synuclein助力AD研究突破技术封锁，加速神经疾病研究进程！