散射因子受体，更常被称为 c-Met，是一种受体酪氨酸激酶，在多种生理和病理过程中发挥关键作用。几十年前被发现以来，由于 c-Met 参与细胞生长、迁移、侵袭和血管生成，它一直是研究的热点。c-Met 的异常激活与多种人类癌症相关，使其成为治疗干预的理想靶点。本文将深入探讨 c-Met 在正常和疾病状态下的结构、功能及意义。

  

c-Met 受体由 c-Met 原癌基因编码。它由两个亚基组成：50 kDa 的细胞外 α 链和 145 kDa 的跨膜 β 链，二者通过二硫键连接形成 190 kDa 的异二聚体。α 链高度糖基化，负责配体结合。β 链包含细胞内酪氨酸激酶结构域、酪氨酸自磷酸化位点以及位于蛋白质羧基末端的多功能停靠位点。这个多功能停靠位点在受体激活时对于招募各种细胞内信号分子至关重要。

c-Met 的酪氨酸激酶结构域在受体酪氨酸激酶中高度保守。它负责磷酸化下游信号分子上的酪氨酸残基，从而启动一系列细胞内事件。β 链上的自磷酸化位点，特别是酪氨酸残基 Y1234 和 Y1235，对 c-Met 的激酶活性激活至关重要。当这些残基被磷酸化时，激酶结构域完全激活，使其能够磷酸化其他底物。

   

c-Met 的主要配体是肝细胞生长因子 / 散射因子（HGF/SF）。HGF/SF 由许多器官中的基质成纤维细胞和非实质细胞产生，也存在于血清中。它是一种大型分泌蛋白，结构复杂，由 N 端结构域、四个 kringle 结构域和 C 端丝氨酸蛋白酶样结构域组成。尽管丝氨酸蛋白酶样结构域没有蛋白水解活性，但 HGF/SF 的整体结构对其与 c-Met 的相互作用至关重要。

当 HGF/SF 与 c-Met 的 α 链结合时，会诱导受体二聚化。这种二聚化使两条 β 链紧密靠近，使得 β 链上的酪氨酸残基能够发生反式自磷酸化。激酶结构域激活环中的 Y1234 和 Y1235 磷酸化会提高 c-Met 的催化活性。随后，多功能停靠位点中的其他酪氨酸残基，如 Y1349 和 Y1356，也会被磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸残基作为停靠位点，招募含有 Src 同源 2（SH2）或磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域的各种信号分子。

    

c-Met 激活的主要信号通路之一是 Ras - 丝裂原活化蛋白激酶（Ras-MAPK）通路。c-Met 激活后，衔接蛋白 Grb2 与 c-Met 上磷酸化的酪氨酸残基结合。Grb2 招募 SOS（Son of Sevenless），进而通过促进 GDP 与 GTP 的交换来激活 Ras。激活的 Ras 随后启动涉及 Raf、MEK 和 ERK 的磷酸化级联反应。激活的 ERK 转移到细胞核，磷酸化各种转录因子，导致参与细胞增殖、存活和分化的基因上调。该通路对 HGF/SF 对靶细胞的促有丝分裂作用至关重要。例如，在上皮细胞中，c-Met 激活 Ras-MAPK 通路促进细胞周期进展和 DNA 合成，从而增加细胞数量。

c-Met 磷酸化后也会激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）-Akt 通路。PI3K 通过其调节亚基与 c-Met 上磷酸化的酪氨酸残基结合。激活后，PI3K 将磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）。PIP3 将 Akt 招募到质膜，在那里 Akt 被 PDK1 和 mTORC2 磷酸化并激活。激活的 Akt 磷酸化多种下游靶点，包括 Bad、FOXO 转录因子和 GSK-3β。该通路在通过抑制细胞凋亡来促进细胞存活方面发挥关键作用。在癌细胞中，c-Met 激活 PI3K-Akt 通路可使细胞对化疗和放疗产生耐药性。例如，Akt 磷酸化 Bad 会抑制其促凋亡功能，使癌细胞在应激条件下存活。

除了 Ras-MAPK 和 PI3K-Akt 通路，c-Met 激活还可导致其他信号通路的激活。Src 家族激酶可被招募到磷酸化的 c-Met 受体上，其激活可进一步增强 c-Met 的信号输出。信号转导和转录激活因子（STAT）家族蛋白也可被 c-Met 磷酸化，进而转移到细胞核并调节基因表达。此外，c-Met 激活可调节 Rho 家族 GTP 酶的活性，这些酶对调节细胞骨架重排和细胞运动至关重要。这些不同的信号通路协同作用，介导 c-Met 激活的多种生物学效应。

    

在胚胎发育过程中，c-Met 及其配体 HGF/SF 发挥重要作用。在发育中的神经系统，c-Met 在神经嵴细胞中表达，HGF/SF 被认为可促进其迁移和分化。在肾脏中，c-Met 参与肾小管的形成。后肾间充质中的上皮细胞上的 HGF/SF 与 c-Met 相互作用，诱导其转化为极化的上皮小管。这一过程对肾脏的正常发育和功能至关重要。在肝脏中，HGF/SF 是肝脏发育过程中肝细胞的强效有丝分裂原。它刺激肝细胞增殖和存活，有助于肝脏的生长和成熟。

在成体生物中，c-Met 在组织修复和再生中也具有重要意义。在肝脏中，当受到部分肝切除或化学损伤等损伤后，HGF/SF 水平会升高。HGF/SF 与肝细胞上的 c-Met 结合，激活 Ras-MAPK 和 PI3K-Akt 通路，促进肝细胞增殖和肝脏再生。在皮肤中，角质形成细胞表达 c-Met。皮肤损伤后，真皮中的成纤维细胞释放 HGF/SF。角质形成细胞上的 c-Met 激活会刺激其迁移、增殖和分化，这对伤口愈合至关重要。同样，在肌肉修复中，卫星细胞（肌肉干细胞）上的 c-Met 激活促进其增殖并分化为成肌细胞，成肌细胞随后融合形成新的肌纤维。

在多种人类癌症中经常观察到 c-Met 的异常激活。这可通过多种机制发生，包括基因扩增、点突变以及 c-Met 受体或其配体 HGF/SF 的过表达。

 

   

在遗传性乳头状肾细胞癌（HPRC）这种遗传性癌症中，患者携带 c-Met 基因的种系错义突变。这些突变也存在于散发性肾癌或儿童肝细胞癌患者的体细胞中。体外研究表明，这些突变形式的 c-Met 显示出增强的酪氨酸激酶活性，具有转化能力，并能使裸鼠体内的细胞获得形成肿瘤和抵抗凋亡的能力。令人惊讶的是，在这种情况下，肿瘤发生严格依赖配体 HGF/SF 的刺激，并且在 HGF/SF 特异性抑制剂存在时可被消除。这表明 HPRC 的发生既依赖于遗传性 c-Met 突变的存在，也依赖于 HGF/SF 的可用性。

在许多其他癌症中，如结直肠癌，在没有错义突变的情况下，c-Met 过表达是一种常见的改变。c-Met 基因的扩增与蛋白质过表达相关，为结直肠癌细胞获得向肝脏转移的潜能提供了选择优势。在头颈部鳞状细胞癌中，c-Met 的体细胞突变在转移过程中被筛选出来。其中一种点突变导致酪氨酸 1235（激酶自催化激活的关键残基）被天冬氨酸替代。这种替代产生永久性负电荷，模拟磷酸基团的存在，导致激酶的组成性激活。

癌症中 c-Met 的过表达通常与不良预后相关。在口腔鳞状细胞癌中，研究表明 c-Met 高表达的患者比低表达或不表达 c-Met 的患者生存率更低。在恶性胸膜间皮瘤中，HGF/SF 和 c-Met 均过表达，这种共表达与微血管密度增加相关，表明其在肿瘤血管生成和进展中发挥作用。

除了癌症，c-Met 失调还与其他疾病有关。在纤维化疾病中，如肺纤维化，HGF/SF 和 c-Met 信号可能失调。肺中的成纤维细胞分泌过量的 HGF/SF，可激活上皮细胞和内皮细胞上的 c-Met。这种异常激活可能导致细胞外基质蛋白的过度沉积和纤维化组织的形成。在一些神经退行性疾病中，也观察到 c-Met 信号的改变。例如，在阿尔茨海默病中，大脑中 c-Met 表达降低与神经元修复受损和神经退行性变加剧相关。

     

鉴于 c-Met 在癌症和其他疾病中的关键作用，靶向 c-Met 已成为一种有吸引力的治疗策略。目前正在研究多种抑制 c-Met 信号的方法。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）旨在结合 c-Met 激酶结构域的 ATP 结合位点，从而阻断其催化活性。c-Met TKIs 的例子包括克唑替尼、卡博替尼和福替尼。克唑替尼最初被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌患者，但也对 c-Met 扩增或突变的肿瘤显示出活性。卡博替尼靶向多种酪氨酸激酶，包括 c-Met，并在肾细胞癌和其他恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性。目前正在进行临床试验，以评估这些和其他 c-Met TKIs 在各种癌症类型中的疗效和安全性。

基于抗体的疗法旨在阻断 HGF/SF 与 c-Met 的相互作用或直接靶向 c-Met 受体。例如，奥那妥珠单抗是一种单克隆抗体，结合 c-Met 的细胞外结构域，阻止 HGF/SF 结合和受体激活。另一种方法是使用双特异性抗体，可同时靶向 c-Met 和其他肿瘤相关抗原，如表皮生长因子受体（EGFR）。这些双特异性抗体可通过阻断多种信号通路来增强抗肿瘤效果。抗体 - 药物偶联物（ADCs）也在研发中，它将抗 c-Met 抗体与细胞毒性药物结合。抗体将药物特异性递送至表达 c-Met 的肿瘤细胞，提高治疗指数。

除了直接靶向 c-Met，抑制 c-Met 激活的下游信号通路也可作为一种治疗策略。例如，靶向 Ras-MAPK 或 PI3K-Akt 通路的药物可与 c-Met 抑制剂联合使用。通过阻断信号级联的多个成分，这种联合方法可能在抑制肿瘤生长和存活方面更有效。然而，靶向下游通路也需要谨慎考虑，因为这些通路参与正常细胞功能，抑制它们可能导致显著的副作用。

    

散射因子受体（c-Met）是一种多功能受体酪氨酸激酶，在胚胎发育和组织修复等正常生理过程中发挥重要作用。然而，其失调与多种疾病的发生和发展密切相关，尤其是癌症。了解 c-Met 的结构、功能和信号通路，为这些疾病的发病机制提供了有价值的见解，并推动了靶向治疗策略的发展。尽管在靶向 c-Met 方面取得了显著进展，但仍存在挑战，如克服治疗耐药性和减少副作用。该领域的持续研究对于改善 c-Met 相关疾病患者的治疗至关重要。