受体酪氨酸激酶样孤儿受体1，即ROR1(Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1)，是I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。ROR1包含细胞外部分（免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸结构域和Kringle结构域）、跨膜区和细胞内区域（酪氨酸激酶结构域、富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和富含脯氨酸的结构域）。

图1 ROR1的结构

ROR1可介导非经典Wnt信号通路的信号传递，调节包括细胞分离、增殖和趋化等生物学过程，起到促进肿瘤生长和转移、诱导肿瘤细胞耐药性和抑制细胞凋亡等重要作用。Wnt5a作为ROR1的配体，与ROR1结合可介导参与激活肿瘤细胞NF-κB通路，促进细胞迁移和侵袭，EMT、癌转移等。

图2 ROR1信号通路

ROR1在健康成人血清/细胞/组织中表达量极低，而在多种恶性肿瘤组织（实体瘤和血液肿瘤）中广泛高表达，如：慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）、肺腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤等，是肿瘤特异性标志物。ROR1表达与结直肠癌的临床分期和淋巴结转移呈正相关，可作为独立的预后标志物。在卵巢癌中，ROR1高表达同样与肿瘤分级和淋巴结转移有关。在胰腺癌的循环肿瘤细胞（CTCs）中，ROR1是其侵袭性表型的重要因素。^[1]

ROR1被认为是药物靶点的热门潜力股。在免疫检查点疗法（ICT）中，因为中高度的免疫抑制和肿瘤缺少T细胞浸润，所以肿瘤微环境中有一些肿瘤类型对ICT的响应率低，采用ICT联合靶向ROR1/Wnt5a的疗法有可能能解决响应率低的问题，采用ICT联合靶向ROR1/Wnt5a的疗法有可能能解决响应率低的问题。具有肿瘤特异性的ROR1也早已在全球药企的热门研发清单中。

在开发的药物类型包括抗体偶联药物（ADC）、单克隆抗体药物、双特异性抗体(BiTE)和嵌合抗原受体(CAR) T细胞。目前尚无ROR1靶点药物获批上市，但ROR1靶点的成药性和安全性已得到了初步验证，目前已经有诸多产品进入临床Ⅱ/Ⅲ期阶段。

图3 靶向ROR1肿瘤免疫治疗思路

抗体偶联药物（ADC）

抗体偶联药物是将细胞毒性小分子药物偶联到单克隆抗体上，形成抗体药物复合物，可靶向肿瘤组织输送细胞毒性药物。目前ROR1相关的大部分ADC都是通过赖氨酸或半胱氨酸残基将有效载荷与单克隆抗体化学偶联而产生的药物异质混合物。此外，也有药物是通过SMAC技术，利用转肽酶Sortase A催化含有寡甘氨酸的分子连接到具有序列基序的蛋白质（LPXTG），将ROR1抗体与蒽环类药物酶结合。

单克隆抗体药物

ROR1单抗药可通过与ROR1结合阻断Wnt5a信号传导，进而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和存活，诱导肿瘤细胞分化。目前已有多款ROR1单抗药用于治疗CLL和MCL，已在临床试验阶段。

双特异性抗体

双特异性抗体由两条不同的重链和轻链组成，可结合2个不同的特异性抗原表位，选择性地激活免疫反应，介导癌细胞凋亡。目前热门的ROR1双抗体药思路是：一个单链可变区可与ROR1kringle域结合，另一个可变区靶向TCR CD3亚基，引导多克隆T细胞到达肿瘤部位，已有I期临床试验证实ROR1双特异性抗体药对 CLL 和 MCL 患者有效。^[2]

CAR-T细胞疗法

靶向ROR1的CAR-T细胞疗法用于治疗血液瘤和实体瘤，包含非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、CLL、MCL等。也有研究在人源肿瘤组织异种移植小鼠模型中测试，显示ROR1 CAR-T可控制实体瘤的生长且不会引起安全毒性。^[3]

S-RMab® 重组单抗

斯达特推出ROR1重组兔单抗，已在人卵巢癌、人胃癌、人子宫内膜癌、人套细胞淋巴瘤组织中验证，具有更高的特异性、灵敏度、稳定性，为临床提供更准确的诊断结果。

组织类型：人卵巢癌

组织类型：人胃癌

组织类型：人子宫内膜癌