研究背景

Foxp3是调节性T细胞（Tregs）的关键转录因子，不仅在维持Tregs的免疫抑制功能中发挥核心作用，还参与调节T细胞的代谢过程。近年来的研究表明，Foxp3在调节T细胞代谢重编程方面具有重要作用，尤其是在低氧和营养缺乏的条件下，Foxp3能够赋予Tregs代谢优势，使其在免疫抑制的肿瘤微环境中保持功能。然而，Foxp3在CAR-T细胞中的作用及其对CAR-T细胞代谢和抗肿瘤效力的影响尚不清楚。

 研究方法与实验设计

 CAR-TFoxp3细胞的构建

复旦大学骆菲菲课题组通过将Foxp3基因与第三代CAR构建体共表达，成功生成了CAR-TFoxp3细胞。这种设计旨在通过Foxp3的表达，对CAR-T细胞进行代谢重编程，以增强其在肿瘤微环境中的适应性和抗肿瘤效力。

 代谢分析

研究人员对CAR-TFoxp3细胞进行了全面的代谢分析，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化和脂质代谢的检测。通过比较CAR-TFoxp3细胞与传统CAR-T细胞的代谢特征，揭示了Foxp3介导的代谢重编程的具体机制。

 功能验证

为了验证CAR-TFoxp3细胞的抗肿瘤效力，研究人员在多种体外和体内模型中进行了实验。包括共培养实验、人源化免疫系统模型以及肿瘤小鼠模型等，以评估CAR-TFoxp3细胞的抗肿瘤效果和免疫抑制特性。

 研究结果

 Foxp3介导的代谢重编程

实验结果显示，CAR-TFoxp3细胞表现出显著的代谢重编程特征。具体表现为有氧糖酵解和氧化磷酸化水平的下调，以及脂质代谢的上调。这种代谢转变是由Foxp3与动力蛋白相关蛋白1（Drp1）的相互作用驱动的。Foxp3通过与Drp1结合，调节线粒体分裂，从而优化细胞的能量代谢。

 CAR-TFoxp3细胞的抗肿瘤效力

在体外共培养实验中，CAR-TFoxp3细胞显示出更强的肿瘤细胞杀伤能力，与传统CAR-T细胞相比，其抗肿瘤效力显著增强。在人源化免疫系统模型中，CAR-TFoxp3细胞能够有效地抑制肿瘤生长，且未表现出免疫抑制功能。此外，CAR-TFoxp3细胞在肿瘤微环境中的适应性显著提高，其在低氧和营养缺乏条件下的存活率和功能维持能力优于传统CAR-T细胞。

免疫抑制特性的缺失

尽管Foxp3是Tregs的关键转录因子，但CAR-TFoxp3细胞并未获得Tregs的免疫抑制功能。研究人员通过多种免疫学检测方法证实，CAR-TFoxp3细胞保持了CAR-T细胞的细胞毒性功能，同时减少了免疫抑制标志物的表达。

讨论

 Foxp3在CAR-T细胞中的双重作用

本研究揭示了Foxp3在CAR-T细胞中的双重作用：一方面，Foxp3通过代谢重编程增强了CAR-T细胞的抗肿瘤效力；另一方面，Foxp3并未赋予CAR-T细胞免疫抑制功能。这一发现打破了传统观念中Foxp3仅与免疫抑制相关的认知，为CAR-T细胞疗法的设计提供了新的思路。

代谢重编程对抗肿瘤效力的影响

Foxp3介导的代谢重编程通过优化CAR-T细胞的能量代谢，使其在低氧和营养缺乏的肿瘤微环境中保持高效的功能。这种代谢优化不仅增强了CAR-T细胞的抗肿瘤效力，还减少了细胞在肿瘤微环境中的耗竭和功能障碍。

 临床应用前景

本研究为CAR-T细胞疗法的优化提供了重要的理论依据。通过引入Foxp3介导的代谢重编程，可以显著提高CAR-T细胞在实体瘤治疗中的疗效。未来的研究将进一步探索这种策略在不同类型肿瘤中的应用潜力，并评估其在临床治疗中的安全性和有效性。

 结论

复旦大学骆菲菲课题组的研究成果揭示了Foxp3通过代谢重编程增强CAR-T细胞抗肿瘤效力的新机制。通过构建CAR-TFoxp3细胞，研究人员成功实现了CAR-T细胞的代谢优化，显著提高了其在肿瘤微环境中的适应性和抗肿瘤效力。这一发现不仅为CAR-T细胞疗法的优化提供了新的策略，也为未来癌症免疫治疗的研究开辟了新的方向。