简述： 靶向tau蛋白的被动免疫策略在阿尔茨海默病治疗领域虽屡遭挫折，但仍是极具潜力的研究方向。剑桥大学团队近期于《科学》杂志发表的研究揭示了胞内抗体受体TRIM21在抗tau抗体发挥疗效中的核心作用。

阿尔茨海默病（AD）的药物研发历程充满坎坷，尤其是针对其核心病理蛋白——淀粉样蛋白β（Aβ）和tau蛋白的干预策略，尽管基础研究证据充分，临床转化却屡屡受挫。在Aβ靶向疗法临床获益有限的背景下，科学界将目光重新聚焦于tau蛋白。这是因为神经纤维缠结（其主要成分为过度磷酸化的tau蛋白）的负荷与患者认知功能下降的临床进程具有更强的相关性。

然而，抗tau抗体的开发同样面临诸多挑战。tau蛋白聚集体主要存在于神经元胞内，如何有效递送抗体并清除胞内致病性tau，是横亘在成功治疗面前的关键障碍。传统的观点认为，抗体主要作用于细胞外空间，但近年来的研究发现，抗体可通过内吞等途径进入细胞内部发挥作用。因此，深入理解抗tau抗体在神经元内消除致病性tau的具体机制，成为设计新一代更为安全有效的免疫疗法的核心命题。

剑桥大学英国痴呆症研究所的研究团队在《科学》杂志上发表的最新研究成果，揭示了这一机制的关键环节——E3泛素连接酶TRIM21（T21）。研究发现，TRIM21是抗tau抗体发挥细胞内中和与清除作用必不可少的因子。

研究者利用靶向tau蛋白C端的单克隆抗体BR134开展实验。结果发现，BR134并未阻止tau蛋白进入神经元，但其存在时，内化进入细胞质的tau蛋白与TRIM21发生了显著的共定位。TRIM21通过其PRYSPRY结构域与抗体Fc区域相互作用，形成复合物。作为E3泛素连接酶，TRIM21的功能是标记底物以进行蛋白酶体降解。既往细胞研究已表明，抗体被引入细胞后，可诱导多种胞内蛋白发生TRIM21依赖性的选择性降解，tau蛋白亦是其中之一。

为了在更接近生理的模型中验证这一机制，研究者采用了来自P301S人源tau转基因小鼠的器官型海马脑片培养（OHSC）模型。该模型保留了中枢神经系统主要细胞类型的正常结构和功能。在未经处理的OHSC中，仅存在零星分布的种子型tau蛋白。当使用重组肝素（一种tau聚集诱导剂）诱导tau聚集后，大量种子tau发生聚集。然而，若同时使用BR134处理，在TRIM21正常表达的OHSC中，tau的播散被抑制了超过90%；而在TRIM21基因敲除的OHSC中，BR134的这种保护效应几乎完全丧失。这一结果明确指出，TRIM21直接参与了抗tau抗体介导的tau降解过程，对于抑制致病性tau的聚集和播散是不可或缺的。

将这一发现从动物模型向人类应用推进的关键一步，是确认人类神经元中TRIM21的表达和功能活性。研究者利用人诱导多能干细胞（hiPSC）分化的神经元进行了验证。免疫印迹分析证实，hiPSC源神经元中确实表达TRIM21。使用干扰素-α（已知可上调TRIM21表达的细胞因子）处理后，TRIM21的表达水平显著升高。在功能层面，使用受神经元特异性启动子调控的报告基因系统感染小鼠，并用单克隆抗体9C12进行治疗，结果显示，9C12以TRIM21依赖性的方式中和了感染。这些实验有力地证明，TRIM21在人类神经元中不仅存在，而且具备功能活性，可以被用于免疫治疗策略。

为了在完整的生物体内证实这一机制，研究者利用P301S转基因tau病理小鼠模型进行了治疗实验。在该模型中，小鼠在1月龄时即可检测到磷酸化tau，随后数月内病理逐渐扩增，形成不溶性缠结和具有播散能力的tau种子。

研究团队使用特异性靶向丝氨酸422位点磷酸化tau（pS422）的单克隆抗体AP422，对P301S小鼠进行为期数周的腹腔注射治疗。结果显示，在TRIM21正常的小鼠中，AP422治疗组相较于对照组，脑内缠结tau的水平下降了超过85%。同时，具有播散能力的tau水平也呈现显著的TRIM21依赖性下降。至关重要的是，在TRIM21基因敲除小鼠中，无论接受何种治疗，tau病理均未出现任何改善，完全模拟了体外实验的结果。这确凿地证明了在活体动物中，抗tau抗体的治疗效果依赖于TRIM21的介导。

有趣的是，研究者观察到缠结tau的下降幅度远大于可播散tau。他们推测，这可能与TRIM21激活所需的抗体化学计量阈值有关。由于可播散的tau（甚至包括一些单体形式）所能结合的抗体数量有限，可能不足以有效激活TRIM21，而缠结tau聚集了更多抗体，因而成为TRIM21更理想的降解底物。这一发现也为理解治疗效果的差异提供了线索。

本研究的核心意义在于，它阐明了抗tau免疫疗法发挥作用的一个关键细胞内机制，并将TRIM21确立为疗效的"守门人"。该研究的作者也指出，目前已知的细胞表面抗体受体可能会触发炎症反应，这是抗体治疗的主要风险之一。因此，深入理解TRIM21介导的细胞内清除通路，将有助于未来设计出能够更高效利用TRIM21，同时避免有害炎症副作用的抗体药物。

此外，多项独立研究也支持TRIM21在tau清除中的重要性。有研究表明，靶向tau蛋白Asp421截短形式的抗体5G2，其神经保护作用和tau清除效果在TRIM21敲低后显著减弱。同时，基于TRIM21设计的"RING-Bait"或"RING-nanobody"等新型蛋白降解工具，也在动物模型中展现了通过靶向降解tau聚集体来改善症状的潜力。这些进展共同表明，以TRIM21为核心的策略正成为抗tau药物研发的前沿方向。

在探索tau病理机制和评估新型免疫疗法效果的研究中，高特异性的磷酸化tau检测试剂是不可或缺的工具。为此，斯达特提供 Tau (phospho T181) Recombinant Rabbit mAb (SDT-R045) 重组兔单克隆抗体。该抗体特异性识别在苏氨酸181位点磷酸化的tau蛋白（p-Tau181），p-Tau181是目前公认的反映AD相关tau病理的脑脊液生物标志物之一。SDT-R045抗体经过严格验证，适用于Western Blot和ELISA等多种应用，具有高灵敏度、高特异性及良好的批间稳定性，且不识别非磷酸化tau蛋白，可帮助科研人员在AD机