IL-4是一种多效性Th2型细胞因子，在多种组织损伤模型中展现出显著的治疗效益，但其作用机制长期未明。利用四氯化碳诱导的急性肝损伤模型，研究发现外源性IL-4能够显著改变受损组织内髓系细胞的组成与功能。具体表现为：IL-4处理导致招募的Ly6Chi单核细胞大量转化为单核细胞衍生巨噬细胞，同时伴随肝损伤指标降低及肝脏再生能力增强。这一发现揭示了IL-4通过调控髓系细胞命运决定肝脏修复进程的关键机制，为开发靶向IL-4信号通路的肝病治疗策略提供了理论依据。
通过流式细胞术及组织染色分析发现，IL-4治疗性给药后，受损肝组织中F4/80+巨噬细胞广泛浸润坏死区域，血清转氨酶水平显著降低，肝细胞增殖能力增强。从细胞组成来看，IL-4处理导致肝脏Ly6Chi经典单核细胞数量急剧减少，同时Ly6Clo F4/80+CD64+单核细胞衍生巨噬细胞大量增加，后者成为肝脏白细胞的主要群体。此外，IL-4还增加了嗜酸性粒细胞数量并恢复库普弗细胞数量，而中性粒细胞和T细胞不受影响。这一组成转变是IL-4发挥促修复作用的关键环节。
机制研究表明，IL-4并非通过改变单核细胞的招募或分化来发挥作用，而是通过双重机制驱动细胞组成转变。一方面，IL-4直接诱导循环血液中Ly6Chi单核细胞发生凋亡。体外实验证实，纯化的Ly6Chi单核细胞与IL-4共培养后存活率呈剂量依赖性下降，该效应可被中和性抗IL-4抗体阻断。体内实验中，IL-4处理导致血液中Annexin V及7AAD双阳性的凋亡单核细胞显著增加。另一方面，IL-4同时促进已招募的单核细胞衍生巨噬细胞的增殖。Ki67染色及BrdU掺入实验证实，IL-4处理后Ly6Clo单核细胞衍生巨噬细胞的增殖进一步增强。这一"清除-补充"的双重机制，实现了髓系细胞群体从促炎单核细胞向促修复巨噬细胞的快速转换。
利用骨髓嵌合体小鼠模型，研究者证实IL-4对髓系细胞组成的影响完全依赖于骨髓来源细胞中IL-4受体的表达。只有当供体骨髓细胞表达IL-4Rα时，IL-4处理才会诱导Ly6Chi单核细胞减少和Ly6Clo单核细胞衍生巨噬细胞增加。全身照射导致库普弗细胞被部分替代后，IL-4处理仅在接受野生型骨髓的小鼠中检测到库普弗细胞数量的明显增加，表明IL-4R表达也为辐射诱导的单核细胞衍生库普弗细胞提供了竞争优势。这些结果证明，针对骨髓来源细胞的IL-4Rα信号传导是治疗性IL-4发挥效应的必要条件。
IL-4诱导的Ly6Chi单核细胞丢失是一种全组织现象。在损伤后小鼠的脾脏、肾脏中同样观察到Ly6Chi单核细胞普遍减少。即使在无损伤情况下，IL-4处理也会导致血液、脾脏和肾脏中的Ly6Chi单核细胞减少，但肝脏中的Ly6Chi单核细胞保持完整，表明单核细胞丢失发生在招募至肝脏之前。BrdU脉冲标记实验显示，IL-4处理并未改变骨髓中新生单核细胞的输出，排除了骨髓输出减少的可能性。靶向转录组分析显示，IL-4处理后的循环Ly6Chi单核细胞中，调控细胞存活的基因如Tnfrsf1b、Nr4a1、Cx3cr1、Cebpb和Csf1r显著下调，与凋亡增加一致。
单细胞RNA测序分析揭示了IL-4对肝脏髓系细胞的广泛影响。在未受损及CCl4损伤小鼠中，IL-4处理导致cDC2、经典单核细胞、库普弗细胞和损伤相关巨噬细胞均表现出显著的转录变化。虽然髓系细胞中存在一些共同的核心IL-4调控基因（如Retlna和Batf3上调），但IL-4的作用明显取决于细胞类型和损伤状态。损伤特异性效应包括Mmp12在受损肝脏所有髓系亚群中上调，以及Ctsk仅在损伤相关巨噬细胞中上调。值得关注的是，损伤相关巨噬细胞表达了脂质相关巨噬细胞的特征性保守基因，IL-4并未从根本上改变其促修复身份，而是驱动其激活状态的改变，增强与清除和炎症消退相关的基因表达。
IL-4抗体作为中和工具，在验证IL-4信号通路的因果作用中不可或缺。体外实验中，抗IL-4抗体可阻断IL-4诱导的单核细胞凋亡，证实该效应的特异性。在体内机制研究中，IL-4抗体可用于阻断内源性IL-4信号，评估其在损伤修复中的基础作用。此外，IL-4抗体还可作为流式细胞术中的检测试剂，用于鉴定IL-4处理前后髓系细胞表面IL-4Rα的表达水平及细胞亚群的变化。结合单细胞测序技术，IL-4抗体可用于验证特定基因表达变化的配体依赖性。
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