近年研究表明，促肾上腺皮质激素（ACTH）在治疗激素抵抗型肾病综合征（SRNS）中表现出显著疗效，包括膜性肾病（MN）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和微小病变型肾病（MCD）。ACTH不仅能有效缓解蛋白尿，还能保护肾功能，提示其作用机制不仅限于促肾上腺皮质激素效应。

肾病综合征是一种常见的肾脏疾病，以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症为特征。若治疗不当，可能进展为终末期肾病。目前主要治疗手段为类固醇和细胞毒性药物，但这些治疗常伴随复发、耐药及显著副作用。因此，寻找一种有效且耐受性良好的长期治疗方案至关重要。研究表明，ACTH在激素依赖型和频繁复发的患者中能有效减少蛋白尿、保护肾功能并延缓疾病进展，同时有助于激素减量和停药。

ACTH的组成与功能

ACTH 是黑皮质素药物的一种，分为天然和合成两种形式。天然ACTH从猪垂体提取，由39个氨基酸组成，其中N端24个氨基酸序列高度保守，是黑皮质素受体（MCR）结合的关键部位。合成ACTH为1-24个氨基酸的多肽，在欧洲使用，但由于药代动力学和药效学的差异，其疗效逊于天然ACTH。ACTH通过刺激肾上腺皮质增生和促进内源性糖皮质激素分泌发挥作用，需通过肌内或静脉注射给药，因其在口服时会被蛋白分解酶破坏。除肾病综合征外，ACTH还用于治疗神经系统疾病（如多发性硬化、婴儿痉挛症）、结缔组织疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）、皮肤病（如银屑病）和胃肠道疾病（如克罗恩病），并作为辅助治疗提高化疗耐受性。

 ACTH在肾病综合征中的作用机制

MCRs是G蛋白偶联受体，通过激活cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路，触发下游级联反应，发挥肾脏保护和减少蛋白尿的作用。以下是ACTH可能的作用机制：

1.ACTH的促肾上腺皮质激素效应

传统观点认为，ACTH通过激活MC2R促进肾上腺糖皮质激素分泌，从而发挥治疗作用。在肾病综合征中，免疫失调是发病的关键因素，免疫复合物沉积引发炎症反应、免疫细胞浸润和细胞增殖。ACTH通过调节淋巴细胞功能、抑制免疫细胞增殖和减轻炎症反应，保护足细胞并维持肾功能。然而，研究表明，ACTH在激素抵抗患者中的疗效不能完全由其促肾上腺皮质激素效应解释，因为ACTH治疗患者的血浆皮质醇水平低于接受糖皮质激素治疗的患者，但ACTH在某些MN和FSGS病例中表现出更好的疗效。

2.  ACTH对足细胞的保护作用

ACTH作为黑皮质素，可激活五种MCRs，其中MC1R在足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞中表达。Lindskog等人的研究表明，MC1R激活可减少蛋白尿、改善足细胞超微结构并减轻氧化应激。ACTH可能通过MCR-cAMP-MAPK/ERK通路保护足细胞，促进细胞存活和抗凋亡信号传导。然而，Qiao等人发现，即使在MC1R缺失的模型中，ACTH仍能发挥抗蛋白尿作用，提示其作用机制不依赖于MC1R。此外，ACTH通过调节细胞骨架，增强RhoA活性和应力纤维形成，稳定足细胞结构并防止细胞凋亡。

3.  ACTH的抗炎及免疫调节作用

黑皮质素通过激活MC1R、MC3R和MC5R发挥强大的免疫调节作用，这些受体广泛表达于免疫细胞和肾实质细胞中。ACTH通过cAMP-PKA通路抑制NF-κB的激活，减少促炎介质（如细胞因子、趋化因子和粘附分子）的表达，从而减轻炎症反应。此外，ACTH增强cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的活性，促进抗炎细胞因子（如IL-10）的表达，促进免疫耐受。临床研究表明，ACTH能降低MN患者血清中的抗PLA2R抗体水平，进一步支持其免疫调节作用。

4.  ACTH在脂质代谢中的作用

高脂血症是肾病综合征的重要特征之一，可增加心血管疾病风险并加速肾功能损害。研究表明，ACTH能降低血浆LDL-C、apoB和Lp(a)水平，可能通过减少肝脏apoB生成和增强LDL受体亲和力实现。这些降脂作用可能与其肾脏保护作用相辅相成，使ACTH成为治疗肾病综合征患者高脂血症的潜在选择。

总结与展望

ACTH在肾病综合征中通过多种机制发挥治疗作用，包括保护足细胞、抗炎及免疫调节、降脂等。其在激素抵抗型和频繁复发患者中的显著疗效及良好的安全性，使其成为传统治疗的有力替代方案。然而，ACTH的具体作用机制仍需进一步研究，以优化其在多种肾脏疾病（如MCD、FSGS、MN、IgA肾病和移植相关肾病）中的临床应用。