一、LAG-3作为免疫检查点为何备受关注？

淋巴细胞激活基因-3（LAG-3， CD223）是表达于活化的T细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞表面的一个重要免疫检查点分子。与已获诺贝尔奖肯定的PD-1和CTLA-4类似，LAG-3也是一种关键的免疫抑制性受体，即"免疫刹车"。当LAG-3被其配体激活后，会传递抑制性信号，削弱T细胞的增殖、细胞因子产生和杀伤功能，从而帮助肿瘤细胞等逃避免疫系统的监视和清除。鉴于靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得的革命性成功，靶向LAG-3以释放T细胞活性、克服现有治疗耐药性，自然成为肿瘤免疫疗法领域极具潜力的新方向。

二、为何早期靶向LAG-3的临床试验数据未达预期？

在过去几年中，多家机构开发了LAG-3阻断性抗体并推进至临床试验。然而，初步公布的临床数据并未重现PD-1/PD-L1抑制剂早期的"突破性"疗效，整体应答率有限。这一现象引发了对其背后生物学机制的深入反思。一个核心问题在于：LAG-3的主要功能性配体究竟是什么？ 长期以来，学界普遍认为主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）是LAG-3的主要配体。然而，MHC-II主要表达于抗原呈递细胞，在某些缺乏MHC-II表达的肿瘤中，LAG-3如何被持续激活并抑制T细胞功能？这一矛盾提示可能存在未知的关键配体。

三、FGL1的发现如何重新定义LAG-3信号通路？

近期突破性研究揭示了LAG-3的一个全新且主要的功能性配体------纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）。FGL1主要由肝脏分泌，是一种血浆蛋白，但研究发现在多种人类癌症中，肿瘤细胞及肿瘤相关成纤维细胞可异常高表达FGL1。通过严谨的生化与细胞生物学实验证实，FGL1能够以高亲和力直接结合LAG-3，并触发下游抑制信号，导致T细胞功能失活。

这一发现具有多重重要意义：

1. 解释了肿瘤免疫逃逸新机制：揭示了肿瘤细胞通过分泌FGL1主动激活浸润T细胞上的LAG-3，从而构建局部免疫抑制微环境，这是独立于PD-1/PD-L1和MHC-II通路的新逃逸机制。

2. 为临床疗效不佳提供潜在解释：许多进入临床的LAG-3抗体是在FGL1被发现之前设计的，其表位可能主要阻断LAG-3与MHC-II的结合，但未能有效干扰LAG-3与FGL1的相互作用。因此，这些抗体可能无法完全解除由FGL1-LAG-3轴介导的免疫抑制，这可能是其临床活性有限的关键原因之一。

3. 指明了新的治疗靶点：FGL1本身成为一个全新的、可干预的免疫治疗靶点。开发靶向FGL1的中和抗体或干扰FGL1-LAG-3结合的小分子，有望更彻底地阻断该通路。

四、人源LAG-3蛋白在相关研发中有何核心价值？

无论是深入理解LAG-3生物学，还是开发新一代靶向药物，高纯度、高活性的人源LAG-3蛋白都是不可或缺的关键工具。其应用贯穿基础研究到药物研发的全链条：

1. 配体鉴定与机制研究：正是利用重组人源LAG-3蛋白作为"分子探针"，才得以通过蛋白质组学等方法从复杂样本中"钓出"并最终鉴定出其新配体FGL1。该蛋白也用于验证LAG-3与FGL1或其他潜在配体的直接结合、测定结合亲和力（KD值）及定位结合结构域。

2. 抗体表征与优化：在开发新型LAG-3抗体时，人源LAG-3蛋白用于评估候选抗体与靶点的结合活性、亲和力及表位 mapping。更重要的是，可以设计竞争性实验，测试抗体是否能有效阻断LAG-3与FGL1（以及MHC-II）的结合，从而筛选出能同时阻断多条抑制通路的"完全阻断型"抗体。

3. 生物标志物开发与检测：可基于人源LAG-3蛋白开发检测试剂，用于量化患者肿瘤组织或外周血中可溶性LAG-3水平，探索其作为预测生物标志物的潜力。

4. 安全性评价：在临床前研究中，使用人源LAG-3蛋白可以评估候选药物可能引发的免疫原性风险。

五、当前LAG-3靶向疗法的临床数据揭示了什么？

尽管面临挑战，现有LAG-3抑制剂的临床试验仍提供了有价值的信息：

- 与PD-1联用显示协同潜力：在PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败（尤其是黑色素瘤）的患者中，LAG-3抗体（如Relatlimab）与PD-1抗体联用，仍能在一部分患者（特别是LAG-3高表达亚组）中观察到客观缓解，提示该组合有潜力克服部分PD-1耐药。

- 初步疗效信号：不同公司的LAG-3抑制剂（单药或联合PD-1）在晚期实体瘤的早期试验中均显示出一定的抗肿瘤活性，尽管应答率普遍不高（单药较低，联合疗法有所提升），但证实了靶向该通路的确能产生临床获益。

- 安全性总体可控：现有数据显示，LAG-3抑制剂单独或与PD-1联合使用的安全性特征基本可控，未出现超出预期的严重独特毒性。

六、总结与展望

LAG-3作为一个重要的免疫检查点，其治疗潜力因新配体FGL1的发现而被重新评估和照亮。早期临床数据的局限性很可能源于对通路机制理解的不完整。未来，基于对FGL1-LAG-3轴的全新认知，药物研发策略需要调整：开发能够有效阻断LAG-3与FGL1相互作用的新一代抗体或双特异性分子；同时，靶向FGL1本身也成为一个极具吸引力的新方向。人源LAG-3蛋白作为核心研究工具，将继续在机制解析、药物筛选和生物标志物开发中发挥基石作用。随着更精准的靶向策略出现，LAG-3通路有望成为继PD-1/PD-L1之后，下一个为更多癌症患者带来获益的重要免疫治疗靶点。

七、提供人源 LAG-3 蛋白的厂商有哪些？

杭州斯达特生物科技有限公司自主研发的"人LAG-3蛋白（His标签）"（产品名：Human LAG-3 Protein, His tag，货号：S0A1131），是一款具有高生物活性、高纯度及优异稳定性的免疫检查点受体蛋白。该产品采用哺乳动物表达系统进行重组表达，将人LAG-3蛋白胞外域与His标签融合，在LAG-3靶向药物筛选、免疫检查点机制研究及体外T细胞功能调控等领域具有重要应用价值。

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