摘要

成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种重要的代谢调节因子，广泛参与糖脂代谢、能量平衡和多种生理过程的调控。近年来的研究表明，FGF21通过激活FGF受体（FGFRs）和辅助受体βKlotho发挥生物学作用，对肥胖、糖尿病及相关代谢性疾病具有显著的改善作用。本文综述了FGF21的生物学功能、其受体复合体的组成及作用机制，以及FGF21对肝脏、脂肪组织和中枢神经系统等代谢活跃组织的调控作用，探讨了FGF21在代谢性疾病治疗中的潜在应用。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是成纤维细胞生长因子家族中的一员，近年来因其在代谢调控中的重要作用而受到广泛关注。FGF21能够调节糖脂代谢、增强胰岛素敏感性，并改善肥胖和糖尿病等代谢性疾病的症状。FGF21通过与FGF受体（FGFRs）和辅助受体βKlotho结合，形成复合体来发挥其生物学功能。本文将综述FGF21的生物学功能及其对机体代谢的调控作用，探讨其在代谢性疾病治疗中的潜在应用。

 FGF21的生物学功能

 FGF21对糖脂代谢的调节作用

Kharitonenkov等首次揭示了FGF21在机体代谢调控中的重要作用。研究表明，FGF21能够调控葡萄糖转运子1（GLUT1）的表达，并促进葡萄糖在3T3-L1细胞和人原代脂肪细胞中的摄取。在基因控制或食物诱导的肥胖小鼠模型中，FGF21处理能够显著降低小鼠的体重和血糖水平，同时减少肝脏和血清中的甘油三酯含量，而小鼠的摄食量并无明显改变。此外，FGF21对小鼠的胰岛素敏感性也具有重要影响。在饮食诱导的肥胖小鼠和ob/ob小鼠中，FGF21给药能够逆转肝脏脂肪变性，增强肝脏胰岛素敏感性（包括减少肝脏葡萄糖的产生和增加肝糖原的含量），从而改善全身葡萄糖不耐受性和胰岛素抵抗。因此，FGF21对糖脂代谢的调节至少部分是通过肝脏代谢来实现的，但其具体机制尚未完全阐明。此外，FGF21在糖尿病猴子中也显示出类似的代谢效果，并能减少低密度脂蛋白胆固醇，增加高密度脂蛋白胆固醇的浓度。综上所述，FGF21对肥胖的啮齿动物和非人类灵长类动物具有显著的有益代谢调节作用。

FGF21发挥生物学作用的受体

FGF21通过激活FGF受体（FGFRs）来实现信号转导[8]。然而，与传统的成纤维细胞生长因子（FGFs）不同，FGF21并不直接结合FGFRs，而是通过辅助受体βKlotho与FGFRs结合来共同行使其生物学功能。这一结论通过以下几点得到证实：（1）在FGF21不起作用的细胞中，βKlotho能够恢复FGF21的活性；（2）诱导βKlotho的表达能够增加细胞对FGF21的敏感性；（3）小干扰RNA（siRNA）介导的βKlotho水平的降低会导致FGF21的活性降低。因此，FGF21的受体从结构上讲应该由两个成分组成：FGFR和βKlotho。单独的βKlotho和FGFR都不能激活FGF21信号，而两者的共同参与才能使FGF21发挥作用。

研究发现，FGF21的N-末端和C-末端与其本身的生物活性密切相关。其C-末端与βKlotho的跨膜蛋白相结合后，N-末端再与FGF受体结合，形成稳定的FGF21/βKlotho/FGFR复合体，激活下游相关的信号分子，进而发挥其生物效应。近期的研究还证实，FGFR1c是FGF21的重要受体，其他介导FGF21信号的受体还包括FGFR2和FGFR4等。在几种代谢活跃的组织中含量丰富，包括肝脏、白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和中枢神经系统（CNS）等。由于FGFRs在各个组织中广泛表达，因此，βKlotho的选择性表达决定了FGF21生物学功能的组织特异性。

FGF21对机体各组织的调控作用

FGF21对肝脏的作用

研究表明，FGF21在包括肝脏、脂肪组织和中枢神经系统等多个组织中都有表达。在正常生理状态下，血液循环中的FGF21主要源于肝脏的分泌。在肝脏中，长时间禁食可诱导FGF21的表达，而功能获得的实验结果显示，FGF21本身还可以引起禁食反应的多种效应：FGF21能够刺激肝脏脂肪酸的氧化和酮体生成、抑制脂肪生成等。此外，功能缺失的实验结果显示，与野生型小鼠相比，FGF21敲除小鼠在给予生酮饮食后体重显著增加，并形成肝脏脂肪变性，酮体合成功能受损。

 FGF21在肝脏中的转录机制

核受体、营养刺激和荷尔蒙所组成的复杂网络参与了不同组织内FGF21的基因调控，从而影响其在饥饿刺激反应和全身能量平衡调节中的作用。早期，Badman等和Inagaki等发现，核受体过氧化物酶体增殖激活物受体α（PPARα）能够诱导FGF21的表达，因此认为，PPARα在肝脏中的多种效应是由FGF21介导的。通过长时间禁食和生酮饮食喂养的小鼠以及PPARα激动剂处理的肝原代细胞的研究发现，PPARα能够通过结合FGF21启动子上的PPRE（过氧化物酶体增殖激活物受体反应元件）来诱导FGF21的表达。这一发现揭示了PPARα在调控FGF21表达中的重要作用，进一步证实了FGF21在肝脏代谢中的关键地位。

 FGF21对脂肪组织的作用

FGF21在脂肪组织中的作用也受到广泛关注。研究表明，FGF21能够调节脂肪细胞的代谢功能，包括促进脂肪分解和抑制脂肪合成。在白色脂肪组织（WAT）中，FGF21通过激活FGFRs和βKlotho，促进脂肪细胞的脂肪分解，增加游离脂肪酸的释放，从而调节全身能量平衡。此外，FGF21还能够改善脂肪细胞的胰岛素敏感性，减少脂肪组织中的炎症反应，对肥胖和糖尿病等代谢性疾病具有潜在的治疗作用。

 FGF21对中枢神经系统的作用

FGF21在中枢神经系统中的作用也逐渐受到关注。研究表明，FGF21能够调节神经元的代谢功能，影响神经系统的能量平衡和神经保护作用。在中枢神经系统中，FGF21通过与FGFRs和βKlotho结合，调节神经元的代谢活动，改善神经系统的能量利用效率。此外，FGF21还能够通过调节神经元的代谢状态，影响神经系统的功能和行为表现。

 FGF21在代谢性疾病治疗中的潜在应用

 FGF21作为代谢性疾病治疗靶点的潜力

FGF21在代谢调控中的重要作用为代谢性疾病的治疗提供了新的靶点。近年来的研究表明，FGF21能够显著改善肥胖、糖尿病及相关代谢性疾病的症状，包括降低体重、改善胰岛素敏感性、减少肝脏脂肪变性和调节血脂水平等。因此，FGF21及其受体复合体（FGFRs和βKlotho）可能作为代谢性疾病治疗的新靶点，为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

 FGF21治疗代谢性疾病的挑战

尽管FGF21在代谢调控中显示出显著的潜力，但在临床应用中仍面临一些挑战。首先，FGF21在正常生理过程中也发挥重要作用，完全阻断或过度激活FGF21可能引起不良反应。其次，FGF21信号通路的复杂性可能导致耐药性的产生。